日本の特許庁によるSTAP特許出願拒絶査定書全文です
den*****さん に教えていただいた日本の特許庁の拒絶査定書全文を掲載しておきます。
アンダーライン部分は、査定書にある通りです。
出願したものは、多能性細胞生成方法のはずが、Oct4発現細胞塊の生成では、その「技術課題」
を解決したことにならないとの判断による「サポート要件」の問題と、当業者に実施可能性が十
分でないという判断による「実施可能性要件」の問題に絞られています。
まだ、ざっと読んだだけですが、専門家でなくても、論理は追えそうです。
出願内容が、多能性細胞の作製が技術課題だったはずのところを、Oct4発現細胞の作製だけでは解決にならないということ、実施例の方法はネイチャー論文に書かれているのと同じだが、それは撤回されていること、丹羽氏もそれに著者として名を連ねていること、STAP細胞関連材料はES細胞だとされたこと、等々が指摘されています。
もう少し読んでみたいと思います。
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拒絶査定
特許出願の番号 特願２０１５－５０９１０９
起案日 平成３０年 ２月 ８日
特許庁審査官 千葉 直紀 ３４３４ ４Ｂ００
発明の名称 多能性細胞のデノボ生成
特許出願人 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタ
ル インコーポレイテッド
代理人 高島 一（外 ６名）
この出願については、平成２９年２月２３日付け起案の拒絶理由通知書に記載
した理由３、４によって、拒絶をすべきものです。
なお、意見書及び手続補正書の内容を検討しましたが、拒絶理由を覆すに足り
る根拠が見いだせません。
備考
●理由３、４（特許法第３６条第４項第１号、第３６条第６項第１号）について
・請求項 １－２１
本願出願人は、平成２９年９月７日付けの手続補正書において、請求項１を次
のように補正している。
「細胞を、低ｐＨストレスに供する工程を含む、Ｏｃｔ４を発現する細胞を含有
する細胞塊を生成する方法であって、該低ｐＨが、５．４～５．８のｐＨであり
、且つ、ｐＨの調整がＡＴＰを用いて行われることを特徴とする、方法。」
＜特許法第３６条第６項第１号（サポート要件）について＞
平成２９年２月２３日付け起案の拒絶理由通知書の理由４＜サポート要件１＞
に記載したとおり、請求項１に係る発明について、発明の詳細な説明の記載から
把握できる発明の課題は、細胞をストレスに供することによって細胞を脱分化さ
せて多能性細胞を生成することであると認められる（［０００２］－［００１８
］）。一方、補正後の請求項１には、生成するものについて、Ｏｃｔ４を発現す
る細胞を含有する細胞塊としか規定されていない。すなわち、補正後の請求項１
に係る発明は、あらゆる発現レベルでＯｃｔ４を発現する細胞を含有する細胞塊
を生成する方法を包含するものである。
P.2
ここで、細胞の分化・脱分化誘導においては、Ｏｃｔ４遺伝子は多能性マーカ
ーの１つではあるものの、当該遺伝子の発現のみをもって多能性細胞が生成した
ということができないことが本願出願時の技術常識である。さらに、その発現レ
ベルについても、例えば、ＥＳ細胞等と比較して生物学的に意義のあるレベルで
発現することが請求項に規定されているわけでもなく、その発現レベルにかかわ
らず単にＯｃｔ４を発現するという性質を有する細胞を含有する細胞塊を生成し
たというだけでは、細胞を脱分化させて多能性細胞を生成したこと、すなわち、
本願発明の課題を解決したことにならないことは、出願時の技術常識に照らし、
明らかである。そうすると、発明の詳細な説明には、Ｏｃｔ４を発現する細胞を
含有する細胞塊であれば、本願の上記課題を解決できると当業者に認識できる程
度に記載されているとはいえない。
請求項２－２１に係る発明についても同様である。
＜特許法第３６条第４項第１号（実施可能要件）について＞
特許法第３６条第４項第１号の規定は、その発明の属する技術分野において研
究開発のための通常の技術的手段を用い、通常の創作能力を発揮できる者が、明
細書及び図面に記載した事項と出願時の技術常識とに基づき、請求項に係る発明
を実施することができる程度に、発明の詳細な説明を記載しなければならない旨
を意味する。
ここで、細胞の分化・脱分化誘導に関する技術分野においては、細胞を脱分化
させて多能性細胞を生成するには、外来遺伝子導入等が必須と認識されており、
そのような処置なしには多能性細胞への脱分化を誘導し得ないことが、本願出願
時における当業者の技術常識であったと認められる（例えば参考文献８の第5頁
右欄下から2段落目参照）。そして、平成２９年２月２３日付け起案の拒絶理由
通知書の理由３＜実施可能要件１－１＞に記載したとおり、本願の発明の詳細な
説明の実施例において示された内容はNature論文と同内容のものと認められると
ころ、当該論文取り下げ及び再現実験の結果という事情に鑑みれば、現時点にお
いては、当該論文において確認された現象は、その信憑性については疑義があり
、また、再現不可能なものというほかない。つまりこのことは、Nature論文と同
内容の実施例を具体的根拠とする、本願の発明の詳細な説明の内容についても妥
当するものであり、実施例における記述自体にかかわらず、外来遺伝子の導入等
なしに細胞を脱分化させ多能性細胞を生成することや、Ｏｃｔ４を発現する細胞
を含有する細胞塊を生成するという発明の技術内容が、発明の詳細な説明におい
て明確かつ十分に記載されているとはいえないことを意味する。
したがって、本願の発明の詳細な説明には、上記補正後の請求項１に係る発明
について、外来遺伝子の導入をすることなく多能性幹細胞への脱分化を誘導し得
ないという技術常識にもかかわらず、細胞をストレスに供するだけで脱分化させ
多能性細胞を生成すること、あるいは、多能性を示す可能性がある細胞としてＯ
ｃｔ４を発現する細胞を含有する細胞塊を生成することが実施可能である、とい
P.3
える程度に明確かつ十分には記載されていない。
請求項２－２１に係る発明についても同様である。
この点について、本願出願人は、平成２９年９月７日付けの意見書において、
以下の２点について主張している。
「上述の通り、新請求項１に係る発明は、「細胞を低ｐＨストレスに供する工程
を含む、Ｏｃｔ４を発現する細胞を含有する細胞塊を生成する方法であって、該
低ｐＨが、５．４～５．８のｐＨであり、且つ、ｐＨの調整がＡＴＰを用いて行
われることを特徴とする、方法」です。このストレス条件（即ち、ＡＴＰにより
調整された５．４～５．８の低ｐＨストレス）については、本願の発明の詳細な
説明において、Ｏｃｔ４遺伝子を発現する細胞を含有する細胞塊を生成したこと
が具体的に示されています（本明細書の段落［０１５５］～［０１６４］、［０
１９０］～［０１９６］等をご参照ください）。従いまして、本願の発明の詳細
な説明は、新請求項１に係る発明を、当業者が実施可能であるといえる程度に明
確且つ十分に記載しており、また、新請求項１に係る発明は、発明の詳細な説明
に記載されたものです。」（本願出願人の主張１）
「参考文献の１つとして審査官殿より引用された「１１.Hitoshi Niwa, et al.
，Scientific Report，２０１６年６月，6:28003，p.1-9，doi:10.1038/srep28
003」には、新請求項１に係る発明が、当業者により再現できた事実が明確に示
されています（当該文献のｐ２、下から８行目～２行目；ｐ３、上から１６行目
～２３行目及び上から２７行目～３１行目；ｐ５、上から１行目～４行目及び下
から８行目～５行目、図１等をご参照ください）。具体的には、当該参考文献中
のこれらの箇所においては、ＡＴＰを用いての低ｐＨストレスを細胞に与えるこ
とによって、細胞塊が生成し、且つ当該細胞塊にはＯｃｔ４遺伝子が発現してい
る細胞が含まれていたことが端的に記載されています。従いまして、新請求項１
に係る発明は、本願明細書の実施例においてだけでなく、当該技術分野において
一流誌の１つと認められている学術雑誌に掲載された論文によっても実施可能で
あることが実証された発明にほかなりません。
上記のように、ＡＴＰにより調整された５．４～５．８の低ｐＨストレスに細
胞を供することにより、Ｏｃｔ４遺伝子を発現する細胞を含有する細胞塊が生成
されることは、他の当業者による追試によって、その再現性が確認されているわ
けですから、少なくとも、その点について記載された本願実施例の内容は、信憑
性に疑義はなく、当業者であれば、発明の詳細な説明の記載に基づいて、再現可
能なものであることは明らかであります。」（本願出願人の主張２）
まず、本願出願人の主張１について検討する。
本願明細書［０１５５］～［０１６４］、［０１９０］～［０１９６］には、
P.4
Ｏｃｔ４－ＧＦＰ（ＧＯＦ）マウスから入手した脾臓から回収したＣＤ４５陽性
細胞を、低ｐＨへ曝露させ、ＧＦＰ発現細胞をＦＡＣＳを使用して同定し、分別
し、回収して、Ｏｃｔ４の遺伝子発現をＲＴ－ＰＣＲによって確認したところ、
細胞をＯｃｔ４を発現するように変化させることができたことが記載されている
。さらに、脳、皮膚、筋肉、脂肪、骨髄、肺及び肝臓をＯｃｔ４－ＧＦＰ（ＧＯ
Ｆ）マウスから回収し、低ｐＨへ曝露させることにより、細胞をＯｃｔ４－ＧＦ
Ｐを発現するように変化させることができたことも記載されている。
しかしながら、平成２９年２月２３日付け起案の拒絶理由通知書の「理由３、
４（実施可能要件、サポート要件）について」に記載したとおり、本願の発明の
詳細な説明の実施例において説明された内容は、本願出願後に公開されたNature
誌掲載の参考文献４及び５の内容と同じものであり（以下、参考文献４及び５を
まとめて「両Nature論文」という。）、当該両Nature論文には、本願の発明者が
共著者として名を連ねていることから（特に、参考文献４の共著者には本願発明
者全員が含まれる）、この特許出願と論文発表は、ともに本願発明者らによって
行われた同一の研究活動によって得られた成果に基づくものであるといえる。そ
して、両Nature論文は共に２０１４年７月３日に取り下げられ、その際、それぞ
れの著者全員による文面として「これらの複数の誤りは本研究の信頼性を全体と
して損なうものであり、STAP幹細胞の現象が真実であるか否かについて、我々は
疑いなく述べることができない。」と記載されている（参考文献６，７第112頁
それぞれの最終段落）。さらに、当初本願の共同出願人であった理化学研究所に
おける解析の結果において、両Nature論文につき、用いられた全てのSTAP細胞関
連材料はES細胞に由来するものであったことが判明し、細胞ストレスによって多
能性細胞へと再プログラム化するという論文の証拠には異議がある、との結論と
なったものと認められる（参考文献１０の第E5頁右欄第2段落）。そうすると、
両Nature論文に掲載された実験データを取得した一連の研究活動と同一の研究活
動に基づく本願明細書記載の実験データは、本願明細書に記載されたとおりの手
法により得られたものであるか否かが不明であり、その信憑性について疑義があ
るというほかない。
したがって、本願出願人の上記主張１は採用することができない。
次に、本願出願人の主張２について検討する。
本願出願人が主張するとおり、参考文献１には、ＡＴＰを用いての低ｐＨスト
レスを細胞に与えることによって、細胞塊が生成し、且つ当該細胞塊にはＯｃｔ
４遺伝子が発現している細胞が含まれていたことが記載されている。
しかしながら、他の当業者による追試によって、少なくともＯｃｔ４遺伝子の
発現という現象については、その再現性が確認されたとしても、そのことをもっ
て、本願明細書記載の実験データが、本願明細書に記載されたとおりの手法によ
り得られたものであったことを証明したことにならないことは明らかであるから
、本願出願人の上記主張２は採用することができない。
P.5
また、参考文献１において、細胞塊にＯｃｔ４遺伝子が発現している細胞が含
まれていたことが端的に記載されているとされた実験では、ＧＯＦマウスから得
られた肝臓を低ｐＨ条件で処理し、定量ＰＣＲによって内在性のＯｃｔ３／４の
発現がＥＳ細胞におけるＯｃｔ３／４発現の１０％以上に達するものが存在する
ことが示されている（参考文献１ Figure 3）。しかしながら、本願明細書に記
載された実施例において、低ｐＨ条件での処理後にＯｃｔ４発現を確認している
のは、ＧＯＦマウスから得られたＣＤ４５陽性細胞を対象とするものであって、
参考文献１で使用された肝臓細胞とは異なっている。また、本願明細書に記載さ
れた実施例において、ＧＯＦマウスから得られた肝臓を低ｐＨ条件で処理した後
に発現を確認しているのは、Ｏｃｔ４－ＧＦＰであって、参考文献１で確認した
内在性のＯｃｔ３／４とは異なっている。すなわち、参考文献１に記載された実
験データは、本願明細書に記載された実施例と同じ方法及び条件によって得られ
たものとはいえず、当初明細書に記載されていた事項であったとすることはでき
ない。そして、参考文献１に記載された実験データは、本願出願後に得られたも
のであることが明らかであるところ、サポート要件及び実施可能要件の判断にあ
たり、明細書等に記載されていなかった事項について、出願後に補充した実験結
果を参酌することはできない。
したがって、本願出願人の上記主張２は採用することができない。
